Biographie

Biographie

Né à Genève en 1955, Denis Duboule est de nationalités Suisse et Française. Il est actuellement professeur de génétique à l’université de Genève où il a dirigé le département de Génétique et Évolution et le Centre National de Compétence en Génétique. Il est également Professeur à l’École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL).

Denis Duboule reçoit son doctorat de l’Université de Genève en 1984 et travaille ensuite dans le laboratoire LGME du Professeur Pierre Chambon à Strasbourg jusqu’en 1988, quand son groupe de recherche s’installe au Laboratoire Européen de Biologie Moléculaire (EMBL) à Heidelberg. En 1992, il est recruté comme professeur ordinaire à l’Université de Genève. Depuis 1985, son travaille porte sur la fonction et la régulation des gènes Hox (gènes architectes) au cours du développement des animaux vertébrés. Denis Duboule est également actif dans la politique de la science et dans sa communication au grand public.

Apports scientifiques

Les contributions scientifiques de Denis Duboule touchent à la génétique moléculaire du développement des vertébrés, avec des interfaces en génétique médicale, biologie de l’évolution et régulation de la transcription. Depuis 1985, il a publié plusieurs découvertes liées au développement et à l’évolution du plan du corps des vertébrés, plus particulièrement concernant la famille des gènes Hox. En 1986, son laboratoire publie le clonage et l’organisation du premier grand cluster génomique de gènes Hox chez la souris. En 1988, en collaboration avec Steve Gaunt, il décrit l’expression colinéaire des gènes Hox chez les mammifères, étendant ainsi cette propriété découverte par Ed Lewis des diptères aux vertébrés et autres deutérostomes. En 1989, observation de la colinéarité temporelle (Hox clock), soit le même principe de colinéarité mais appliqué au temps d’activation des gènes. En 1989, avec Robb Krumlauf, son laboratoire rapporte la conservation de la structure du système homéotique entre les mouches drosophiles et les vertébrés ; Un complexe homéotique unique existait chez l’animal à l’origine des protostomes et des deutérostomes. En 1989 et 1991, le même système génétique (gènes Hox) est co-opté et recyclé pour la spécification de plusieurs structures axiales, en particulier des membres et des organes génitaux externes. L’extension de ce travail aux oiseaux, en collaboration avec Cheryll Tickle et Lewis Wolpert montre le haut degré de conservation de la fonction et de la régulation de ces gènes chez les vertébrés. En 1991, le concept de « prévalence postérieure » est proposé, qui décrit la hiérarchie fonctionnelle des protéines Hox.

En 1994, il propose le concept du « phylotypic egg-timer » (Developmental hourglass) proposant que les paysages phénotypiques sont réduits durant une période courte du développement des vertébrés la « progression philotypique », période au cours de laquelle les embryons de tous les vertébrés expriment des caractéristiques communes, résultantes de l’existence de contraintes maximales. En 1994 également, il propose que les gènes Hox agissent comme une horloge. Par conséquent, tous les animaux se développant selon une progression temporelle antéro-postérieure « doivent » avoir au moins un complexe entier de gènes Hox. En 1995, la description des gènes Hox chez le poisson zèbre pendant le développement des nageoires conduit à un modèle de la transition évolutive de la nageoire au membre des tétrapodes, dans lequel les doigts sont des innovations des tétrapodes, sans structures homologues chez les poissons.

Depuis 1997, Denis Duboule a approché la question des mécanismes qui sous-tendent la colinéarité des gènes Hox en utilisant la génétique moléculaire de la souris. Ces gènes sont contrôlés à un niveau global, qui tient compte de leurs positions respectives sur le chromosome. Son laboratoire met alors au point les techniques TAMERE et STRING pour produire une grande série allélique au locus HoxD, qui conduira aux concepts de « paysages » ou « d’archipels » de régulation qui metent en œuvres les mécanismes de colinéarité pendant le développement des membres. Denis Duboule a également étudié en détail le processus de l’horloge Hox pendant la formation de l’axe principal du corps. Cette horloge est associée à une transition dans la structure de la chromatine, accompagnée par le passage successif de chacun des gènes Hox d’un domaine négatif vers un domaine actif.

L’importance et la signification de ces observations pour notre compréhension de la régulation génétique pendant le développement et des mécanismes de l’évolution morphologique sont discutés dans plusieurs revues et ouvrages généralistes.

Distinctions

  • Membre élu de l’EMBO (1993)
  • Prix National Latsis (1994)
  • Membre élu de l’Academia Europaea (1997)
  • Prix Cloëtta pour la médecine (1997)
  • Prix Louis-Jeantet de Medicine (1998)
  • Membre élu de la Royal Netherland Academy of Arts and Science (2000)
  • Prix National Marcel Benoist (2003)
  • Grand Prix Charles-Leopold Mayer (2004)
  • Membre élu de l’Académie Suisse des Sciences Médicales (2005)
  • Membre élu de l’Académie des Sciences (Institut de France, 2005)
  • Membre élu étranger de l’Académie Américaine des arts et des Sciences (2006)
  • Doctorat honoris causa de l’Ecole Normale Supérieure, Paris (2010)
  • Prix International de l’INSERM (2010)
  • Prix de la Fondation pour Genève (2011)
  • Membre étranger de la Royal Society (2012)
  • Membre étranger de la National Academy of Sciences USA (2012)
  • Membre d’honneur de la Société des Naturalistes de Saint-Petersburg (2013)
  • Médaille Alexander Kowalevsky (2013)
  • Chevalier de l’ordre National du mérite (2005)
  • Chevalier de l’ordre National de la Légion d’Honneur (2013)

Principaux articles scientifiques

Duboule, D., Baron, A., Mähl, P. and Galliot, B., (1986) A new homeo-box is present  in overlapping cosmid clones which        define the mouse Hox-1 locus. EMBO J. 5, 1973-1980. 

Gaunt, S. J., Miller, J. R., Powell, D. J. and Duboule, D. (1986) Homeo-box gene expression in mouse embryos varies with position by the primitive streak stage. Nature 324, 662-664. 

Gaunt, S. J., Sharpe, P. T. and Duboule, D. (1988) Spatially restricted domains of homeo-gene transcripts in mouse embryos: relation to a segmented body plan. Development, 104, 169-179. 

Duboule, D. and Dollé P. (1989) The structural and functional organization of the murine HOX gene family resembles that of Drosophila homeotic genes. EMBO J 8, 1497-1505.

Dollé, P., Izpisúa-Belmonte, J.-C., Falkentsein, H., Renucci, A. and Duboule, D. (1989) Coordinate expression of the murine HOX-5 homeobox containing gene during  limb pattern formation, Nature, 342, 767-772.

 Izpisúa-Belmonte, J-C., Tickle, C., Dollé, P., Wolpert, L. and Duboule, D. (1991) Expression of the homoeobox HOX-4 genes and the specification of positional information in chick limb development. Nature, 350, 585-589.

 Price, M., Lemaistre, M., Pischetola, M., DiLauro, R. and Duboule D. (1991)  A mouse distal-less related homeobox gene shows a restricted expression in the developing forebrain. Nature, 351, 748-751.

Dollé, P., Izpisúa-Belmonte, J.-C., Tickle, C., Brown, J. and Duboule, D. (1991). Hox-4 genes and the morphogenesis of mammalian genitalia. Genes Dev. 5, 1767-1776.

 Zákány, J. and Duboule, D. (1993) Expression of the Wnt-1 gene in developing limbs correlates with abnormalities in growth and skelettal patterning. Nature, 362, 546-549.

 Duboule, D. (1994). Temporal colinearity and the phylotypic progression: A basis for the stability of a vertebrate Bauplan and the evolution of morphologies through heterochrony. Development (supp.), 135-142.

Sordino, P., Van der Hoeven, F. and Duboule, D. (1995). Hox gene expression in fins and the origin of vertebrate digits. Nature, 375, 678-681

van der Hoeven, F., Zakany, J. and Duboule, D. (1996) Gene transpositions in the Hoxd complex reveal a hierarchy of regulatory controls. Cell, 85, 1025-1035.

Zakany, J. and Duboule, D. (1996) Synpolydactyly in Mice with a Targeted deficiency in the HoxD complex. Nature, 384, 69-71.

Kondo, T., Zakany, J., Innis, J. and Duboule, D. (1997) Of fingers, toes and Penises. Nature, 390, 29.

Hérault, Y., Rassoulzadegan, M., Cuzin, F. and Duboule, D. (1998) Engineering chromosomes in mice through targeted meiotic recombination (TAMERE). Nature Genetics, 20, 381-384.

Kondo, T. and Duboule, D. (1999) Breaking colinearity in the mouse HoxD complex. Cell, 97, 407-417.

Zakany, J. and Duboule, D. (1999) Hoxd genes and the making of sphincters. Nature, 401, 761-762.

Kmita, M., Kondo, T. and Duboule, D. (2000) Targeted inversion of a polar silencer within the HoxD complex re-allocates domains of enhancer sharing. Nature Genetics, 26, 451-454.

Zakany, J., Kmita, M., Alarcon, P., de la Pompa, J. and Duboule, D. (2001) Localized and transient transcription of Hox genes suggests a link between patterning and the segmentation clock. Cell, 106, 207-217.

Kmita, M., Fraudeau, N., Hérault, Y and Duboule, D. (2002) A serial deletion/duplication strategy in vivo suggests a molecular basis for Hoxd genes colinearity in limbs. Nature, 420, 145-150.

Spitz, F., Gonzalez, F. and Duboule, D. (2003) A Global Control region defines a chromosomal landscape containing the HoxD cluster. Cell, 113, 405-417.

Kmita, M. and Duboule, D. (2003) Organizing axes in time and space; 25 years of collinear tinkering. Science, 301, 331-333.

Zakany, J., Kmita, M. and Duboule, D. (2004) A dual role for Hox genes in limb anterior-posterior asymmetry. Science, 304, 1669-1672.

Kmita, Tarchini, B., Logan, M., Zakany, J., Tabin, C. and Duboule, D. (2005) Early developmental arrest of mammalian limbs lacking HoxA/D gene function. Nature, 435, 1113-1116.

Tarchini, B. and Duboule, D. (2006) Control of HoxD genes collinearity during early limb development. Developmental Cell, 10, 93-103.

Tarchini, B., Duboule, D. and Kmita, M. (2006). Regulatory constraints in the evolution of the tetrapod limb anterior to posterior polarity. Nature, 443, 985-988.

Soshnikova N, Duboule D. (2009) Epigenetic temporal control of mouse Hox genes in vivo. Science, 324, 1320-1323.

Di-Poï, N., Montoya-Burgos, J., Miller, H., Pourquie, O., Milinkovitch, M. and Duboule, D. (2010) Changes in Hox genes’ structure and function during the evolution of the squamate body plan. Nature, 464, 99-103.

Montavon, T., Soshnikova, N., Mascrez, B., Joye, E.,  Thevenet, L., Splinter, E., de Laat, W., Spitz, F. and Duboule D. (2011). A regulatory archipelago controls controls Hoxd gene expression in developing digits. Cell, 147, 1132-1145

 Noordermeer, D., Leleu, M., Splinter, E., Rougemont, J., De Laat, W. and Duboule, D. (2011) The dynamic architecture of Hox gene clusters. Science, 334, 222-225.

Andrey, G., Montavon, T., Mascrez, B., Gonzalez, F., Noordermeer, D., Leleu, M., Trono, D., Spitz, F. and Duboule, D. (2013) A switch between topological domains underlies collinearity in mouse limbs. Science, 2013 Jun 7;340(6137):1234167. doi: 10.1126/science.1234167

De Laat, W. and Duboule, D. (2013) Topology of mammalian developmental enhancers and their regulatory landscapes. Nature, 502(7472), 499-506.

Lonfat, N., Montavon, T., Darbellay, F., Gitto, S. and Duboule, D. (2014). Convergent evolution of complex regulatory landscapes and pleiotropy at Hox loci. Science, 346, 1004-1006.

Beccari L, Yakushiji-Kaminatsui N, Woltering JM, Necsulea A, Lonfat N, Rodríguez-Carballo E, Mascrez B, Yamamoto S, Kuroiwa A, Duboule D. A role for HOX13 proteins in the regulatory switch between TADs at the HoxD locus. (2016) Genes & Dev. May 15;30(10):1172-86. doi: 10.1101/gad.281055.116. Epub 2016 May 19.

Rodríguez-Carballo E., Delisle, L., Zhan, Y., Fabre, P., Beccari, L., Necsulea, A.-M., El-Idrissi, I., Nguyen Huynh, T.H., Dekker J. and Duboule D. (2017). The HoxD cluster is a dynamic and resilient TAD boundary controlling the segregation of antagonistic regulatory landscapes. Genes & Dev. 31 (22) 264-2281

Deschamps, J. and Duboule, D. (2017). Embryonic timing, axial stem cells, Chromatin dynamics and the Hox clock. (2017). Genes & Dev. 31 (14): 1406-1416.