Sujets de recherche

Par ses travaux menés au cours des dix dernières années, Edith Heard a permis de nombreuses avancées conceptuelles importantes, et notamment dans le domaine de l’inactivation du chromosome X et de l’épigénétique en général, grâce à l’analyse qu’elle a faite de l’organisation nucléaire et des changements épigénétiques au début du développement chez les mammifères. Les grandes découvertes de son équipe incluent : les dynamiques remarquables des changements épigénétiques sur le chromosome X sur des embryons de souris au début de leur développement (Okamoto et al., 2004; Patrat et al, 2009) ; la démonstration du fait que la forme spécifique d’inactivation du chromosome X paternel chez la souris peut se produire de novo et indépendamment de l’inactivation méiotique dans les cellules germinales mâles (Okamoto et al., 2005) ; et plus récemment, la découverte des différences majeures dans la nature et le moment des évènements qui sous-tendent l’initiation de l’inactivation de l’X entre différentes espèces telles que la souris, le lapin et l’homme (Okamoto et al, 2011). Cette étude démontre à quel point les processus épigénétiques tels que l’inactivation du chromosome X peuvent s’adapter aux nécessités et aux contraintes du développement chez différents mammifères.

Avec son équipe, Edith Heard a également mis en lumière le rôle de l’organisation nucléaire dans l’inactivation de l’X. Elle a démontré que l’une des premières fonctions de l’ARN Xist non codant – qui déclenche le processus d’inactivation de l’X –, est de créer un compartiment silencieux dans le noyau, dans lequel les gènes sont recrutés (Chaumeil et al., 2006). Peu de temps plus tard, son laboratoire a mis en évidence le fait que certains éléments répétitifs, longtemps considérés comme de l’ADN « poubelle » comme les LINEs, jouent sans doute un rôle important dans cette compartimentalisation du noyau et sur le silençage sur tout le chromosome (Chow et al, 2010). Avec son équipe, elle a également découvert que le chromosome X passe par des associations homologues transitoires, à un stade particulier du cycle cellulaire et de la différenciation, qui facilitent la coordination de la régulation mono-allélique aléatoire du locus du Xist, et ainsi, le processus d’inactivation de l’X (Bacher et al., 2006 ; Augui et al., 2007 ; Masui et al, 2011). Il s’agit là de l’un des premiers exemples d’interactions de chromosomes homologues au début du développement des mammifères. Cette découverte a ouvert la voie à l’étude d’autres parties du génome des mammifères afin de voir si elles aussi passaient par des phases similaires d’appariement transitoires, et si tel est le cas, cela participe-t-il à l’établissement de l’expression mono-allélique aléatoire et à la régulation épigénétique. À la suite de ces découvertes, Edith Heard a reçu une bourse ERC de Recherche Avancée afin d’étudier plus en détail la prévalence dans le génome de l’expression mono-allélique aléatoire et les évènements d’appariement du chromosome.

Les travaux les plus récents menés par Edith Heard et son équipe sur le centre d’inactivation du chromosome X, grâce à des technologies permettant d’étudier la conformation des chromosomes au niveau moléculaire avec un niveau de résolution très élevé, ont révélé un nouveau niveau d’architecture des chromosomes impliquant des domaines à l’échelle sub-mégabase des interactions préférentielles (Nora et al, 2012). Ces travaux ont des implications importantes, non seulement pour le contexte de régulation du centre d’inactivation de l’X, mais également pour nous permettre de comprendre l’organisation génomique et épigénomique en général. La découverte de ces domaines chromosomiques permet de prédire les éléments régulateurs à long terme des loci des maladies, ainsi que la coordination des configurations d’expression des gènes durant le développement.

Outre ses travaux sur les aspects fondamentaux de l’épigénétique, Edith Heard participe activement à la recherche d’anormalités épigénétiques chez les patients atteint de cancers. Elle a établi des collaborations étroites avec l’Hôpital de l’Institut Curie, afin d’étudier le rôle que pourraient jouer les changements épigénétiques dans le cancer du sein (Vincent-Salomon et al, 2007) et de proposer des biomarqueurs utiles pour le pronostique et le diagnostic ainsi que des stratégies de traitement utilisant des « épi-médicaments » capable d’inverser les aberrations génétiques. En combinant son expertise dans le domaine de l’inactivation de l’X et de l’épigénétique développementale, l’équipe d’Edith Heard espère mieux comprendre la dérégulation épigénétique qui se produit dans les cas de cancer, et son lien avec les mutations génétiques.