Article - Prix Nobel

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Article extrait de la Lettre 35 du Collège de France

Prix Nobel de médecine et de physiologie
François Jacob avec André Lwoff et Jacques Monod en 1965

Génétique de la cellule bactérienne

[...] Ayant ainsi constitué l'outil génétique nécessaire à notre analyse, André Lwoff, Jacques Monod et moi-même nous mîmes à isoler, dans des conditions diverses, toute une série de mutants constitutifs du système lactose afin de les soumettre à l'analyse fonctionnelle. Ces mutants se trouvèrent appartenir à deux groupes bien distincts, possédant les propriétés attendues, soit de l'émetteur, soit du récepteur.
Une importante fraction de ces mutations se trouva être « récessive » par rapport à l'allèle sauvage. Elles permettaient de définir l'émetteur, c'est-à-dire le gène régulateur. [...]
Dans l'autre groupe, les mutations étaient au contraire « dominantes » sur l'allèle sauvage, et la production constitutive n'affectait que l'expression des gènes situés sur le même chromosome, c'est-à-dire en position cis. Ces mutations permettaient de définir le récepteur du répresseur, récepteur qui fut alors désigné sous le nom d'opérateur.
L'étude de ces mutants allait encore conduire à la notion que, chez les bactéries, le matériel génétique est organisé en unités d'activité qui furent désignées sous le nom d'opérons, souvent plus complexes que le gène considéré comme unité de fonction. En effet, le système lactose d'E.coli comprend trois protéines connues et les trois gènes gouvernant la structure de ces protéines se trouvent être adjacents sur un petit segment du chromosome, l'opérateur étant localisé à l'une des extrémités de ce segment. Or, les mutations constitutives, qu'elles soient dues à la détérioration du gène régulateur ou à celle de l'opérateur, présentent toujours la propriété remarquable d'être pléïotropes, c'est-à-dire qu'elles affectent simultanément et au même degré la production des trois protéines. Il fallait donc que le circuit régulateur pût agir sur une structure intégrale contenant l'information qui spécifie la structure des trois protéines. Cette structure ne pouvait être que le DNA lui-même, ou encore un messager commun aux trois gènes. Cette conception fut encore étayée par les propriétés trouvées aux mutations affectant les gènes de structure du système lactose. Alors que certaines de ces mutations obéissent à la règle de Beadle et Tatum « un gène-un enzyme » en ce sens qu'elles abolissent une seule des trois activités biochimiques, d'autres mutations, au contraire, violent cette règle car elles affectent l'expression, non pas d'un seul gène, mais de plusieurs à la fois.
La notion d'opéron, groupement de gènes de structure adjacents dont la régulation est commandée par un opérateur commun, expliquait pourquoi les gènes gouvernant les enzymes d'une même chaîne biochimique ont tendance à rester groupés chez les bactéries, comme l'avaient observé Demerec et Hartman. Elle rendait compte également de la production coordonnée d'enzymes déjà observée dans certaines chaînes de biosynthèse. Si à l'origine, la conception d'opéron se fondait exclusivement sur des critères génétiques, elle se complète aujourd'hui de critères biochimiques. Il existe en effet nombre d'arguments expérimentaux, tant génétiques que biochimiques permettant de penser qu'un opéron produit un messager intégral qui s'associe aux ribosomes pour former la série des chaînes peptidiques déterminées par les différents gènes de structure de l'opéron.
Ainsi parvient-on à se représenter l'activité du génome d'E. coli de la façon suivante. L'expression du matériel génétique exige un flot continu de messagers instables qui dictent aux machines que constituent les ribosomes la spécificité des protéines à produire. Le matériel génétique est formé d'opérons contenant un ou plusieurs gènes, chaque opéron formant un messager intégral. La production de messager par l'opéron est, d'une façon ou d'une autre, inhibée par des boucles régulatrices constituées de trois éléments : gène régulateur - répresseur - opérateur. C'est au niveau de ces boucles qu'interviennent les métabolites spécifiques jouant le rôle de signaux : dans les systèmes inductibles, pour inactiver le répresseur, donc permettre la production de messager et partant de protéines ; dans les systèmes répressibles, pour activer le répresseur, donc inhiber la production de messager et de protéines. Selon ce schéma, seule une fraction des gènes de la cellule peut s'exprimer à chaque instant, les autres restants réprimés. C'est un réseau de circuits spécifiques, génétiquement déterminés, qui choisit à tout moment les segments de DNA qui doivent être transcrits en messagers, donc traduits en protéines, en fonction de signaux chimiques venus du cytoplasme et du milieu.


Extraits de la conférence Nobel prononcée le 11 décembre 1965
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Article en anglais extrait de la 'Letter n°7'

Nobel Prize 
in Physiology or Medicine
François Jacob
with André Lwoff and Jacques Monod in 1965

Genetics of the Bacterial Cell

Having thus constructed the requisite genetic tool for our analy­sis, we set out to isolate under different conditions a whole series of mutants constitutive for the lactose system, in order to subject them to functional analysis. These mutants proved to belong to two quite distinct groups, which possessed the predicted properties for the transmitter and the receiver, respectively. Many of these mutations were found to be "recessive" with respect to the wild-type allele. They allowed a definition of the transmitter, that is, of the regulatory gene.
In the second group, the mutations turned out to be "dominant" over the wild-type allele, and only those genes which were located on the same chromosome, that is, in cis position, were expressed constitutively. With these mutations, it was possible to define the receptor of the repressor, termed the operator.
The study of these mutants led, furthermore, to the notion that in bacteria the genetic material is organized into units of acti­vity called operons, which are often more complex than the gene considered as the unit of function. In fact, the lactose system of E. coli contains three known proteins, and the three genes governing their structure are adjacent to one another on a small segment of the chromosome with the operator at one end. Constitutive mutations, whether due to the alteration of the regulatory gene or of the operator, always display the remarkable property of being pleiotropic; that is, they affect simultaneously, and to the same extent, the production of the three proteins. The regulatory circuit therefore had to act on one integral structure containing the information which specifies the amino acid sequences of the three proteins. This structure could only be either the DNA itself or a messenger common to the three genes. This idea was further supported by the properties observed in mutations affecting the structural genes of the lactose system. Whereas some of these mutations obey Beadle and Tatum's "one gene-one enzyme" rule in the sense that they abolish only one of the three biochemical activities, others violate this rule by affecting the expression of several genes at a time.
The notion of the operon, a grouping of adjacent structural genes controlled by a common operator, explained why the genes controlling the enzymes of the same biochemical pathway tend to remain clustered in bacteria, as observed by Demerec and Hartman. Similarly, it accounted for the coordinate production of enzymes already found in certain biochemical pathways. Although at first the operon concept was based exclusively on genetic criteria, it now includes biochemical criteria as well. There are, in fact, a number of experimental arguments, both genetics and biochemical, in support of the inference that an operon produces a single messenger, which binds to ribosomes to form the series of peptide chains determined by the different structural genes of the operon.
We can therefore envision the activity of the genome of E. coli as follows. The expression of the genetic material requires a continuous flow of unstable messengers which dictate to the ribosomal machinery the specificity of the proteins to be made. The genetic material consists of operons containing one or more genes, each operon giving rise to one messenger. The production of messenger by the operon is, in one way or another, inhibited by regulatory loops composed of three elements: regulatory gene, repressor, ope­ra­tor. Specific metabolites intervene at the level of these loops to play their role as signals: in inducible systems, to inactivate the repressor and hence allow production of messen­ger and ultimately of proteins; in repressible systems, to activate the repressor, and hence inhibit production of messenger and of proteins. According to this scheme, only a fraction of the genes of the cell can be expressed at any moment, while the others remain repressed. The network of specific, genetically determined circuits selects at any given time the segments of DNA that are to be trans­cribed into messenger and consequently translated intproteins, as a function of the chemical signals coming from the cytoplasm and from the environment.

Excerpts from the Nobel Lecture delivered on 11 December 1965
Copyright © The Nobel Foundation
Source: La lettre, no. 35, December 2012