L'oncologie, de l'empirisme à la biologie moderne (5)

Résumé

Le dernier cours a présenté une vision synthétique de la complexité génétique du cancer, telle que les progrès de la génomique permettent aujourd’hui de l’appréhender. S’appuyant sur la revue récente de B. Vogelstein, j’ai présenté l’extrême hétérogénéité du nombre de mutations dans le génome des cellules tumorales. Les tumeurs associées à une exposition aux mutagènes (poumon, mélanomes) présentent plusieurs centaines de mutations, et les tumeurs pédiatriques et certaines leucémies en présentent parfois moins de cinq. Seule une fraction de ces anomalies génétiques concerne des gènes maîtres (drivers), ceux dont les anomalies sont associées à des effets biologiques majeurs. Parmi les 150 drivers connus à ce jour, un à six seulement semblent être directement impliqués dans une tumeur donnée. De plus, beaucoup de ces drivers activent les mêmes voies de prolifération, de survie ou de signalisation. Le répertoire des voies de régulations impliquées dans la transformation cancéreuse est donc beaucoup plus restreint que le nombre des gènes maîtres identifiés à ce jour.

Les leucémies constituent une classe très hétérogène de maladies. Néanmoins, leur génétique est beaucoup plus simple que celles des tumeurs solides. De plus, le système hématopoïétique présente de nombreux avantages : cellules faciles à prélever, à amplifier ex vivo. Ce système a permis de répondre à certaines questions questions-clefsclé, comme celles de l’existence de mutations silencieuses dans des cellules-souches normales, de mutations pré-leucémiques dans le sang d’individus sains ou de la coopération fonctionnelle de ces mutations lors de la transition vers la leucémie. La découverte des anomalies maîtresses des leucémies a été grandement facilitée par l’existence de translocations chromosomiques récurrentes. Ces translocations conduisent soit à la surexpression de gènes maîtres de la prolifération (comme Myc dans le lymphome de Burkitt), soit à la formation de gènes de fusion dans les leucémies myéloïdes. Ces anomalies chromosomiques, détectées dès le début des années 1960, ont permis l’identification des premiers oncogènes dans des cancers humains. Plus récemment, une cartographie précise de l’ensemble de ces mutations a pu être établie dans les leucémies aigües myéloïdes. La séquence temporelle de ces anomalies a pu être définie, mettant en avant le rôle central des altérations précoces des régulateurs épigénétiques, ceux assurant la mémoire cellulaire et définissant des hiérarchies parmi les progéniteurs. Dans certains cas, des anomalies distinctes convergent fonctionnellement sur une seule voie de prolifération ou de survie, comme cela a été démontré pour la voie NFkB dans les lymphomes. Les techniques de séquences à très haut débit ont enfin permis de mettre en évidence l’évolution darwinienne d’une population de cellules tumorales, en particulier en réponse aux traitements génotoxiques.

Certaines des protéines maîtresses de la transformation peuvent être des cibles thérapeutiques, comme BCR/ABL ou PML/RARA. Dans les deux cas, des modélisations fines de la réponse aux traitements ont permis de déterminer les mécanismes cellulaires des rémissions et de définir une hiérarchie fonctionnelle parmi les cellules leucémiques. La dernière partie du cours a esquissé le rôle émergeant de p53 dans la réponse thérapeutique. Les données récentes sur les fonctions in vivo de ce gène ont également été abordées dans le séminaire.