Biographie

Section biologie humaine et sciences médicales de l'Académie des Sciences. Institut de France

Correspondant de l'Académie des sciences le 6 mai 1996

Membre le 5 novembre 2001, dans la section de Biologie humaine et sciences médicales

Chevalier de la Légion d'honneur (1994)

Officier de l'Ordre national du mérite (2003)

Commandeur de l'ordre National du Mérite (2012)

Formation et carrière

Né le 9 avril 1949 à Paris (75).

DEA de sciences à l'université Denis Diderot – Paris VII (1978) en biochimie / microbiologie, thèse de doctorat de médecine à l'université Pierre et Marie Curie – Paris VI (1979), CES de bactériologie et virologie (1979), Interne des hôpitaux de Paris (1973), médecine interne / maladies infectieuses (1974-1979), chef de clinique-assistant des hôpitaux de Paris : maladies infectieuses, hôpital de l'Institut Pasteur (1981-1983), chargé de recherche à l'Institut Pasteur : maladies infectieuses, Hôpital de l'Institut Pasteur (1983-1987), Chef de laboratoire à l'Institut Pasteur (1987), médecin de la consultation de l'hôpital de l'Institut Pasteur (1985-1990), délégué au développement de la recherche clinique, hôpital de l'Institut Pasteur (1992), professeur à l'Institut Pasteur (1994), Wellcome Burroughs Visiting Professorship in the Microbiological Sciences (année académique 1995-1996), MacLaughlin Visiting Professorship (année académique 1995-1996), Edwin H. Beachey Visiting Professorship at the University of Tennessee, Memphis (1997), Marvin A. Brennecke Visiting Professor at Washington University at St Louis, Missouri (1998), professeur de classe exceptionnelle à l'Institut Pasteur (2000), Visiting Professor of Paediatrics at Harvard Medical School, Visiting Scientist at G.I. Cell Biology Laboratory (M.R. Neutra), Children's Hospital, Boston Massachussetts (2000), Pasteur-Weizmann Scientific Council visiting speaker (2001), Co-organisateur de la Gordon Research Conference Molecular Mechanisms of Bacterial Adhesion, Rohde Island. Conférence honoraire annuelle Division B, American Society for Microbiology Stanier Public Health Honorary Lecture, Montreal, Canada (2003).

Création et direction de l'unité de pathogénie microbienne moléculaire, composante de l'unité INSERM 199 (1989), création et direction de l'unité INSERM 389 (1992), puis de l'unité INSERM 786 en 2005.

Œuvre scientifique

Faisant suite à des travaux initiaux sur le transfert des plasmides de résistance aux antibiotiques, au cours desquels P. Sansonetti a pu se former en génétique classique et moléculaire, son intérêt s'est très vite porté sur l'application de la génétique et de la biologie moléculaire à l'étude du pouvoir pathogène des bactéries. Il pense avoir été l'un des pionniers, dès 1979-1980, dans l'analyse génétique et moléculaire des bactéries pathogènes et le premier à disséquer les bases génétiques du pouvoir invasif d'une bactérie, à la fois in vitro dans des modèles cellulaires et in vivo dans des modèles animaux d'infection.

Ce travail, portant sur l'espèce entéroinvasive Shigella, est devenu de ce fait l'une des références dans le domaine. Un article de 1983 dans lequel, partant d'Escherichia coli K12, avec ses collaborateurs du Walter Reed Institute of Research où il était alors chercheur post-doctoral, ils ont rapporté la reconstruction, étape par étape, d'une bactérie Shigella-like totalement invasive (transfert du plasmide de virulence contenant les gènes d'invasivité qu'il avait identifiés, puis de loci chromosomiques augmentant progressivement la virulence in vivo jusqu'à atteindre le phénotype d'une souche de Shigella sauvage) a véritablement ouvert la voie à ce qui est devenu récemment la microbiologie cellulaire, c'est à dire l'étude de l'interaction entre microbes et cellules et qui deviendra rapidement la microbiologie tissulaire, c'est à dire l'étude fine du comportement des microorganismes au sein des tissus/organes infectés.

Ses travaux ultérieurs l'ont amené à développer ce type d'approche pour d'autres microorganismes comme Listeria monocytogenes, Klebsiella pneumoniae et Entamoeba histolytica, mais surtout chez Shigella à augmenter consi-dérablement le niveau de résolution des approches en développant, au niveau procaryote, une étude détaillée des gènes d'invasion cellulaire et tissulaire et de leur régulation ; au niveau eucaryote, en introduisant la biologie cellulaire dans le concept physiopathologique. Ceci les a amenés à faire des observations pionnières sur les mécanismes et signaux d'entrée bactériens dans les cellules via la réorganisation de leur cytosquelette, sur les mécanismes de mouvement intracellulaire via la polymérisation de l‘actine, sur les mécanismes de passage de cellule à cellule et d'induction de la mort cellulaire, particulièrement la mort apoptotique des macrophages.

Cependant, comme souligné au début, leurs recherches se caractérisent par un va et vient permanent entre les approches in vitro et in vivo, amenant à développer des systèmes d'étude d'infection in situ, dans des organes, permettant de bâtir le schéma général de la maladie et de montrer comment le microorganisme « joue » avec les défenses innées de l'hôte, en particulier l'inflammation, pour déstabiliser ses épithélia et les envahir. Cette approche multidisciplinaire leur a récemment permis de mettre à jour l'existence d'un système de perception intracellulaire des bactéries invasives (protéines Nod) et du ligand bactérien reconnu par ce système des fragments de peptidoglycane muropeptides). Cette reconnaissance amène à l'activation transcriptionnelle des gènes cellulaires pro-inflammatoires induite par les systèmes NF--Bk et JNK. Ils ont ensuite pu démontrer comment Shigella régulait négativement la réponse inflammatoire qu'elle déclenchait, induisant par voie de conséquence un profil aberrant de réponse adaptative. Ceci est lié à l'injection dans les cellules cibles d'effecteurs enzymatiques régulant très précisément les voies de signalisation pro-inflammatoires comme la suppression de l'ubiquitination de la protéine I-Bk et la régulation épigénétique de l'accessibilité des promoteurs NF-kB par suppression de la phosphorylation des MAPK et de l'Histone A3.

L'attribution de l'« Advanced Grant » de l'ERC a permis la mise en route d'un nouveau programme visant à étudier le dialogue moléculaire entre le microbiote et l'épithélium intestinal, en particulier pour ce qui concerne l'exression des facteurs anti-infectieux, la régénération épithéliale et l'interface avec mutation et métabolisme.

Ils ont enfin développé, sur la base de la compréhension de la physiopathologie de la shigellose et de la mise en évidence des mécanismes de protection muqueuse contre la maladie, le premier candidat vaccin vivant de virulence atténuée contre cette maladie. La shigellose tue en effet chaque année environ 500 000 jeunes enfants dans le monde et la mise au point d'un vaccin est considérée comme une priorité par l'OMS. Les essais cliniques de ces vaccins sont en cours, initialement grâce à une collaboration avec l'US Army, maintenant dans le cadre d'une collaboration entre l'Institut Pasteur, l'hôpital Cochin et le Centre de vaccinologie de St George Hospital à Londres. Les études chez des volontaires ont montré que le vaccin était protecteur. Si ces données se confirment, ce vaccin serait un exemple de l'efficacité de l'approche d'atténuation rationnelle reposant sur une analyse physiopathologique détaillée de la maladie. Ils développent par ailleurs une approche de vaccin sous unité conjugué basé sur la synthèse chimique de polyosides, ansi que sur le c-vaccin protéique protégeant indépendemment des sérotypes.

Fonctions et distinctions

Membre de la Société française de microbiologie (SFM), de l'American Society for Microbiology (ASM), de l'American Association for the Advancement of Science (AAAS).

Membre de l'American Academy of Microbiology (1994), de l'Academia Europea, section biologie cellulaire (2001), membre correspondant de l'Académie de médecine (2002), membre élu à la Deutsche Akademie der Natursforscher Leopoldina (2002).

Nomination au rang de Howard Hughes Medical Institute Scholar (2000-2010), Elected external Member of the Max Planck Society (2007). Récipiendaire d'un « Advanced Grant » de l'European Research Council (2009), Elu Membre étranger de la National Academy of Sciences des USA (2012).

Par ailleurs, P. Sansonetti a participé à de nombreuses conférences : Annual Frontier in Vaccinology lecture Center for Vaccine Development, University of Maryland, Baltimore, MD (1999), Carl Friedrich von Siemens Stiftung Lecture (1-4/31-7), Munich (2000), 40th ICAAC Lecture et ICAAC Annual Award for outstanding contribution in the field of Infectious Diseases (2000), Shipley Lecture and Award, Harvard Medical School, Boston, Massachussetts (2001), Conférencier invité au Jubilee symposium organisé pour le 100ème anniversaire du prix Nobel, Stockholm, Suède (2001), Deutsche Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie Lecturer (2004).

Prix

  • Prix d'excellence Jacques Monod en biologie moléculaire, 1983
  • Prix AGIR du Conseil Pasteur-Weizmann, 1984
  • Grand prix de l'Académie de médecine, 1990
  • Prix Louis Jeantet de médecine (Fondation Louis Jeantet de médecine et université de Genève), 1994
  • Prix Robert Koch (fondation Robert Koch et université de Bonn), 1997
  • André Lwoff Medal for outstanding service to microbiology in Europe à l'occasion du 25e anniversaire (Jubilee) de la FEMS, 2000
  • Prix AGF – Athéna – Institut de France, 2000
  • Prix Duquesne, 2011
  • Grand Prix de l'INSERM, 2012

Principales publications

1982 – Involvement of a large plasmid in the invasive ability of Shigella flexneri, en collaboration avec D.J. Kopecko, S.B. Formal, Infect. Immun., 35:852-860.

1989 – Identification of icsA, a plasmid locus of Shigella flexneri which governs bacterial intra- and intercellular spread through interaction with F-actin, en collaboration avec M.L. Bernardini, J. Mounier, H. D'hauteville, M. Coquis-Rondon, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86:3867-3871.

1992 – Shigella flexneri induces apoptosis in infected macrophages, en collaboration avec A. Zychlinsky, M.C. Prevost, Nature, 358:167-169.

2003 – Nod1 detects specifically Gram-negative bacteria through GlcNAc-MurNAc tripeptide, a peptidoglycan motif, en collaboration avec S.E. Girardin, I.G. Boneca, L.A.M. Carneiro, A. Antignac, M. Jéhanno, J. Viala, K. Tedin, M.H. Taha, A. Labigne, U. Zähringer, A.J. Coyle, P.J. Distefano, J. Bertin, D.J. Philpott, Science 300:1584-1587.

2007 – An injected bacterial effector targets chromatin access for nuclear factor kappa B to alter transcription of host immune gene, en collaboration avec L. Arbibe, D.W. Kim, E. Batsche, T. Pedron T, B. Mateescu, C. Muchardt, C. Parsot, Nature Immunology 8:47-56.

2010 – Modulation of Shigella virulence in response to available oxygen in vivo. Marteyn B, West NP, Browning DF, Cole JA, Shaw JG, Palm F, Mounier J, Prevost MC, Sansonetti P, Tang CM, Nature 465(7296):355-8.