Présentation

Né le 11 septembre 1949 à Paris.

Formation et carrière médicale

  • Interne en médecine (pédiatrie), 1975-1979
  • Chef de clinique assistant, hôpital Necker-Enfants malades, unité d'Immunologie puis d'Hématologie pédiatriques (UIH), 1981-1984
  • Praticien hospitalier, hôpital Necker-Enfants malades, unité d'Immunologie et d'hématologie pédiatriques, 1984-1988
  • Professeur des Universités, praticien hospitalier, hôpital Necker-Enfants malades, unité d'Immunologie et d'hématologie pédiatriques, 1988
  • Chef de service, unité d'Immunologie et d'hématologie pédiatriques, hôpital Necker-Enfants malades : service de 30 lits qui prend en charge des enfants atteints de pathologies héréditaires et acquises du système immunitaire : déficits immunitaires héréditaires et acquis, pathologies inflammatoires rhumatologique et auto-immune, 1996-2012

Formation et carrière scientifique

  • DEA de biochimie (immunologie) Paris-VII, 1975
  • Doctorat de 3cycle biochimie (immunologie) Paris-VII, 1979
  • Stage postdoctoral à University College (Londres), laboratoire des Prs M. Feldmann et PCL. Berverley, 1980-1981
  • Chef d'équipe au sein de l'unité 132 INSERM « Immunologie et rhumatologie pédiatriques », hôpital Necker-Enfants malades, 1981-1991
  • Directeur de l'unité mixte Université INSERM 768 « Développement normal et pathologique du système immunitaire », 1991-2013
  • Vice-président de l'Institut Fédératif de Recherche - hôpital Necker-Enfants malades, 2000-2013
  • Directeur de l'Institut hospitalo-universitaire – Imagine, qui fédère les chercheurs de 21 laboratoires, 2007-2016 (2 mandats)

Thèmes de recherche

Le développement des lymphocytes T et ses anomalies

Les lymphocytes T, plaque tournante de l'immunité adaptative, sont indispensables à la vie au-delà de quelques mois. Les enfants qui naissent sans lymphocytes T - pathologies collectivement dénommées déficiences immunitaires combinées sévères (DICS) - ne peuvent en effet contenir nombre d'agents infectieux bactériens, fungiques, parasitaires ou viraux.

Nous avons entrepris, notamment avec Jean-Pierre de Villartay, l'étude de ces pathologies afin d'en comprendre les bases moléculaires, autrement dit quelles molécules sont indispensables au développement de ces cellules, de la moelle osseuse au thymus. Nous avons ainsi montré qu'une variété de DICS se caractérise par une sensibilité accrue des cellules des patients à l'action des radiations ionisantes, propriété évocatrice d'un défaut d'un système de réparation de l'ADN nécessaire à la différenciation des lymphocytes T (et B). Quelques années plus tard, en s'appuyant sur les techniques de cartographie génétique, il fut possible d'identifier le gène responsable et de montrer que la protéine déficiente dénommée Artémis, exerce une fonction essentielle dans une voie de réparation des cassures de l'ADN appelée réparation par jonction non homologue des cassures des deux brins d'ADN. De fait, lors de la différentiation des lymphocytes T et B, les gènes qui codent pour les protéines récepteurs de l'antigène (détecteurs de la présence de molécules issues de micro-organismes) sont soumis à un processus de recombinaison génétique source d'une diversité clonale (chaque clone reconnaît un antigène distinct). La recombinaison se décompose en une étape de cassures ordonnées des brins d'ADN, suivie d'une réparation de ces cassures, processus qui implique Artemis. Plus tard, la même démarche fondée sur l'observation d'une autre forme de DICS conduisit à l'identification d'un autre facteur de la réparation non homologue des cassures d'ADN dénomé Cernunnos qui est impliqué dans la phase finale de religation des brins d'ADN.

Nous avons consacré avec Geneviève de Saint-Basile beaucoup d'effort à la caractérisation génétique et moléculaire d'une forme de DICS dont le gène est situé sur le chromosome X et est responsable d'un défaut complet de développement des lymphocytes T et des lymphocytes Natural Killer (NK). Nous avons pu localiser le locus du gène sur le chromosome X en 1984 et surtout observer une amélioration partielle spontanée de cette pathologie grave liée à la survenue d'un « révertant ». Ce phénomène est la conséquence d'un événement de mutation somatique survenu dans une cellule précurseur de lymphocytes T qui, par chance a conduit à la correction de la mutation héritée et ainsi permis, par sélection, la différenciation de lymphocytes T. Cette observation a permis d'estimer le nombre de lymphocytes T qui peuvent être générés à partir d'un seul précurseur. Elle a également constitué l'élément clé du raisonnement qui a conduit à élaborer une thérapie génique de cette maladie (cf. infra) : une seule cellule en se divisant un grand nombre de fois peut générer un très grand nombre de lymphocytes T. Nous avons considéré qu'une forme de thérapie génique « naturelle » avait ainsi par hasard en partie corrigée le DICS de cet enfant. Cette observation illustre comment l'analyse détaillée d'une situation exceptionnelle peut contribuer à comprendre la physiologie (dynamique de développement des lymphocytes T) et à élaborer une nouvelle thérapeutique.