Hugues de Thé a bénéficié d'une double formation médicale et scientifique (voir CV). Il explore les relations entre transcription des gènes, architecture du noyau et développement des cancers. Après la découverte d’un récepteur à l’acide rétinoïque et du premier élément de réponse à cette hormone lors de sa thèse dans le laboratoire de Pierre Tiollais à l’Institut Pasteur, il a apporté une contribution clef à la caractérisation de PML/RARA, le gène à l'origine de la leucémie aiguë promyélocytaire (LAP).
Il s'est depuis entièrement consacré à la compréhension de l'action de PML/RARA, montrant qu'elle exerce des effets dominants-négatifs aussi bien sur la régulation de la transcription que sur l’organisation des corps nucléaires PML. Les médicaments actifs dans la LAP, l'arsenic et l'acide rétinoïque, induisent tous deux la dégradation de la protéine PML/RARA, l'arsenic ciblant sa partie PML et l'acide rétinoïque sa partie RARA.
Utilisant des modèles animaux de cette leucémie, il a pu démontrer que l'induction de la dégradation de PML/RARA par l’acide rétinoïque ou l’arsenic est bien à l’origine de leurs bénéfices cliniques et que la combinaison de ces deux agents guérit définitivement la maladie par un mécanisme impliquant la reformation des corps PML. Des essais cliniques directement inspirés de ses travaux ont conduit à la guérison définitive de la quasi-totalité des patients, faisant de la LAP le premier exemple d’une leucémie guérie par des traitements ciblés.
Partant du modèle de la LAP, il a ensuite apporté des éclairages originaux sur des problématiques fondamentales de biologie cellulaire, comme l’assemblage des corps nucléaires PML, ou de biochimie, comme le couplage sumoylation/ubiquitination/dégradation des protéines. Ses travaux actuels cherchent à élucider les mécanismes moléculaires de réponses aux traitements anticancéreux dans d'autres formes de leucémies. En particulier, il étudie le rôle de PML dans la réponse thérapeutique à des agents conventionnels et l'influence de l'acide rétinoïque sur des leucémies dans lesquelles RARA n'est pas impliqué. Une présentation retraçant l'histoire de ces découvertes, faite lors d'un récent congrès à CSHL, est accessible en ligne.
Il exerce actuellement à l'hôpital Saint-Louis et au Collège de France. Ses travaux sont soutenus par l'ERC, l'Institut national du cancer, la Fondation ARC et la Ligue nationale contre le cancer.
