Résumé
La diversité fonctionnelle des enzymes à flavine est étonnante et reflète la polyvalence chimique du coenzyme flavine. Avec environ 1 % du génome codant pour des flavoprotéines, les flavines sont au cœur d’une pléthore de réactions impactant tous les domaines de la biologie [1]. Des générations d’enzymologistes se sont émerveillées de l’étonnante diversité des réactions catalysées par les flavoenzymes, pour la plupart dépendantes d’une chimie rédox, telles que des réactions de déshydrogénation, d’oxydation, de monooxygénation, d’halogénation et de réduction (par exemple des disulfures et divers types de double liaison) [2]. Depuis la découverte de la première enzyme contenant de la flavine par Otto Warburg dans les années 1930 [3], le nombre d’enzymes « jaunes » n’a cessé d’augmenter au cours des 20 à 30 dernières années, en raison des progrès dans le clonage moléculaire et le séquençage des génomes[1]. Dans ce sens, le domaine de la flavoenzymologie a récemment connu un changement radical, avec la découverte d’une série d’enzymes qui, bien qu’elles soient chimiquement et biologiquement diverses, partagent une caractéristique commune : elles fonctionnent par la formation d’intermédiaires qui impliquent une flavine covalente[4, 5]. Leur découverte ravive l’intérêt pour les mécanismes des flavoenzymes, avec la révélation de nouveaux paradigmes et concepts en chimie et enzymologie des flavines. Leurs rôles dans le métabolisme cellulaire, la possibilité de les exploiter comme cibles pour des inhibiteurs basés sur des mécanismes et leur potentiel en biocatalyse restent à découvrir et à explorer pour la plupart. Ce séminaire sera l’occasion d’exposer nos récentes découvertes sur des enzymes impliquées dans le métabolisme des nucléotides et nucléosides et fonctionnant avec une chimie covalente « flavinique »[6, 7, 8]. L’existence de ces types de réaction doit dorénavant être considérée, par exemple, dans la caractérisation des voies métaboliques et biosynthétiques qui impliquent des flavoprotéines putatives, ou lorsque des enzymes sont recherchées pour effectuer des biotransformations d’importance biotechnologique. Ainsi, les réactions covalentes non canoniques par les flavines apparaissent comme un nouveau concept en enzymologie et en biochimie fondamentale.
Références
[1] Macheroux P., Kappes B. et Ealick S.E., « Flavogenomics – a genomic and structural view of flavin-dependent proteins », The FEBS Journal, vol. 278, no 15, 2011, p. 2625-2634, https://doi.org/10.1111/j.1742-4658.2011.08202.x.
[2] Walsh C.T. et Wencewicz T.A., « Flavoenzymes: Versatile catalysts in biosynthetic pathways », Natural Product Reports, vol. 30, no 1, 2013, p. 175-200, https://doi.org/10.1039/C2NP20069D.
[3] Warburg O. et Christian W., « The new oxidation enzyme », Naturwissenschaften, vol. 20, 1932, p. 980-981.
[4] Mishanina T.V., Yu L., Karunaratne K., Mondal D., Corcoran J.M., Choi M.A. et Kohen A., « An unprecedented mechanism of nucleotide methylation in organisms containing thyX », Science, vol. 351, 2016, p. 507-510, https://doi.org/10.1126/science.aad0300.
[5] Piano V., Palfey B.A. and Mattevi A., « Flavins as covalent catalysts: New mechanisms emerge », Trends Biochemical Sciences, vol. 42, no 6, p. 457-469, 2017, https://doi.org/10.1016/j.tibs.2017.02.005.
[6] Hamdane D., Argentini M., Cornu D., Golinelli-Pimpaneau B. et Fontecave M., « FAD/folate-dependent tRNA methyltransferase: Flavin as a new methyl-transfer agent », Journal of the American Chemical Society, vol. 134, no 48, 2012, p. 19739-19745, https://doi.org/10.1021/ja308145p.
[7] Bou-Nader C., Cornu D., Guerineau V., Fogeron T., Fontecave M. et Hamdane D., « Enzyme activation with a synthetic catalytic co-enzyme intermediate: Nucleotide methylation by flavoenzymes », Angewandte Chemie International Edition, vol. 56, 2017, p. 12523-12527, https://doi.org/10.1002/anie.201706219.
[8] Bou-Nader C., Stull F.W., Pecqueur L., Simon P., Guérineau V., Royant A., Fontecave M., Lombard M., Palfey B.A. et Hamdane D., « An enzymatic activation of formaldehyde for nucleotide methylation », Nature Communications, vol. 12, 2021, p. 4542-4550, https://doi.org/10.1038%2Fs41467-021-24756-8.
