Résumé
Les antibiotiques permettent de sauver des millions de vies chaque année. Cependant, certaines bactéries sont devenues résistantes voire multi-résistantes à ces médicaments et il existe déjà des infections impossibles à traiter avec l’arsenal thérapeutique actuel. Dans ce contexte de menace très sérieuse pour la santé, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a publié en 2017 une liste de bactéries classées selon l’urgence avec laquelle il faut trouver de nouvelles solutions pour les éradiquer. Pour ne pas tomber dans une « ère post-antibiotique » où les infections courantes redeviennent mortelles, il est donc urgent d’identifier de nouveaux médicaments agissant sur de nouvelles cibles. Parmi les enzymes à explorer pour combattre les microorganismes, se trouvent les enzymes instables et difficiles à isoler dont certaines métalloenzymes qui n’ont pu être découvertes auparavant faute de connaissances et de technologies permettant de les caractériser.
GcpE (aussi appelée « IspG ») et LytB (ou « IspH ») sont des enzymes sensibles à l’oxygène qui sont indispensables à la survie de la plupart des bactéries comme Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii (responsables de maladies nosocomiales) et Mycobacterium tuberculosis (agent de la tuberculose). Ces deux enzymes sont absentes chez l’être humain et catalysent les deux dernières étapes de la voie du méthylérythritol phosphate, produisant le diphosphate d’isopentényle (IPP) et le diphosphate de diméthylallyle (DMAPP) qui sont les précurseurs indispensables à la synthèse des terpénoïdes. GcpE et LytB catalysent des réactions non conventionnelles à l’aide d’un centre [4Fe-4S]2+ qui est impliqué dans un transfert de deux électrons et une élimination d’eau. Ces réactions mettant en jeu des intermédiaires bio-inorganiques voire bio-inorganométalliques sont une source d’inspiration pour le développement de nouvelles stratégies antibactériennes. Ce séminaire a parcouru la découverte, la caractérisation et les percées réalisées dans l’élucidation du mécanisme catalytique de ces enzymes ainsi que l’exploitation des premiers résultats pour concevoir de nouveaux inhibiteurs très efficaces.
Références
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